通关口袋妖怪火红主线剧情后，玩家可以解锁全国图鉴并前往七岛区域展开全新冒险。完成一周目后，大木博士会要求玩家收集60种以上宝可梦以升级全国图鉴，这是开启二周目内容的关键前提。七岛区域包含多个独立岛屿，每个岛屿都有独特的地形和野生宝可梦分布，其中1号岛的火焰山山洞内可获得红宝石，这是推动后续剧情的重要道具。岛屿之间需要通过船票往返，部分区域还需使用秘传技能才能探索完整地图。
二周目新增了多个传说宝可梦的捕捉机会，包括急冻鸟、火焰鸟和闪电鸟等三圣鸟。这些宝可梦分布在特定岛屿的隐藏区域，需要解决环境谜题才能遭遇。例如急冻鸟位于红岛右侧的子岛，需要先使用怪力技能推动岩石改变地形。部分稀有宝可梦如卡比兽和迷你龙也出现在七岛的特殊栖息地，它们的进化形态快龙在后期对战中具有极高战略价值。收集这些宝可梦不仅能完善图鉴，也能组建更强大的对战队伍。
游戏后期可深度开发宝可梦的培养系统，通过个体值、性格和技能搭配打造专属战斗阵容。战斗塔和训练师塔等设施提供了检验队伍强度的平台，这里的对手AI强度显著高于主线剧情。MEGA进化和极巨化系统在后期战斗中尤为重要，玩家需要合理分配极巨腕带和MEGA石等关键道具。通过反复挑战精英训练师可以获取高级技能机器，这些技能往往能改变宝可梦的战术定位。
完成全图鉴收集后，玩家可以挑战隐藏的传奇训练师和特殊事件。彩虹市游戏厅的火箭队基地需要解开复杂机关才能进入最底层，这里存放着珍贵的技能学习器。紫苑镇的精灵塔顶层封印着强大的幽灵系宝可梦，需要先获得精灵眼镜才能与之互动。部分NPC会提供独特的交换请求，如用尼多兰交换尼多朗，这些特殊交换获得的宝可梦往往具有稀有特性或特殊技能。
游戏的经济系统在后期也有深度玩法，通过聚宝功技能和金币护符可以高效积累财富。将特定宝可梦放置在饲育屋能够获得高个体值的后代，这需要精心规划遗传技能和性格继承。部分隐藏道具如金珠和进化石散布在七岛各处，使用物品探测器可以大幅提高搜寻效率。玩家还可以通过重复挑战精英训练师获取丰厚奖金，这些资金可用于购买百货公司的稀有商品。
最终玩家可以尝试挑战自我极限，如使用低等级队伍通关或限制道具使用等特殊规则。游戏内没有明确提示的隐藏剧情需要特定条件触发，如正辉的变身事件和圣安奴号的秘密舱室。通过系统菜单的存档管理功能可以创建多个进度分支，这为体验不同剧情路线提供了便利。这些深度内容让口袋妖怪火红在通关后仍能提供数十小时的高质量游戏体验。
